El lecho de Procusto o cómo hacer que el cáncer sea una enfermedad de mutaciones aleatorias

Procusto

El lecho de Procusto

En la mitología griega, Procusto era un hijo de Poseidón (dios del mar) que a menudo invitaba a transeúntes a quedarse en su casa para descansar por la noche. Allí les mostraba su lecho. Si el invitado era demasiado alto, le cortaba sus extremidades hasta que encajara en la cama; si era demasiado bajo, le estiraba hasta que encajara en la cama. El gran pensador y filósofo contemporáneo, Nassim Nicholas Taleb, a menudo usa esta alegoría, pero también es bastante apropiada para describir cómo se han torturado los datos para adaptarlos a la teoría de la Teoría de la Mutación Somática (SMT).

La base de la Teoría de la Mutación Somática (las mutaciones causan cáncer) fue planteada por primera vez en 1914 por Theodor Boveri en su libro El origen de los tumores malignos, que conjeturó que una combinación de defectos cromosómicos podría provocar cáncer. El descubrimiento de la doble hélice del ADN en 1950 por James Watson y Francis Crick prendió la llama de la investigación genética, haciendo de esta teoría la hipótesis predominante del cáncer en el medio siglo posterior. Obviamente, algunos tumores tienen una predisposición genética, como los que son hereditarios. Pero el 90-95 % de los cánceres no entran en esta categoría, son “aislados”.

En cuanto al retinoblastoma, un tumor ocular raro, Alfred Knudson sugirió que una única mutación podría causar cáncer. El descubrimiento de oncogenes y genes supresores tumorales alentó la esperanza de que el cáncer era una mutación genética simple que podría ser seleccionada y corregida. En el caso de la leucemia mielógena crónica, esto parece cierto, con una anomalía cromosómica única que causa la enfermedad. Una sola mutación genética podría acelerar de modo anormal los genes de crecimiento (oncogenes) o quitar los frenos de los genes supresores con un mismo efecto de crecimiento incontrolado. Pero había un problema. Entre 1980 y 1990, se identificaron cientos y cientos de estos posibles objetivos genéticos. Si eso era cierto, entonces ¿por qué no todo el mundo tenía cáncer?

La hipótesis de los dos golpes

Como se pensó que era demasiado simplista para la mayoría de los cánceres comunes, esto condujo a la “hipótesis de los dos golpes”, una teoría que aprendí en la facultad de medicina a principios de la década de 1990. Claro, era obvio que los cánceres tenían mutaciones en sus genes, pero no estaba del todo claro que estas mutaciones fueran las principales responsables de causar los cánceres (ver la publicación anterior: Causas inmediatas y fundamentales).

Entonces, ¿cuántos cambios genéticos fueron necesarios para estos cánceres? En 1988, Bert Vogelstein, de la Escuela de Medicina Johns Hopkins, comenzó a investigar esta cuestión. El cáncer parece progresar de una forma relativamente ordenada. El descubrimiento de lesiones precancerosas, por ejemplo, en el cáncer de cuello uterino, permitió el desarrollo de la citología. Había un largo tiempo de retraso entre las células anormales detectadas y el cáncer real, durante el cual los tratamientos podrían usarse para prevenir una enfermedad peor.

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NEJM Oct 11, 2017. Medicine and Society Data Watch

El cáncer de colon muestra esta misma progresión ordenada: de una lesión precancerosa no invasiva llamada adenoma hasta el cáncer en toda regla. Esta es la razón por la que se recomiendan colonoscopias de cribado: para detectar estas lesiones precancerosas y tratarlas antes de que se conviertan en cáncer. De hecho, solo el cáncer de colon de entre los cánceres relacionados con la obesidad muestra una disminución de la incidencia, posiblemente debido al uso generalizado del cribado. Usando el cáncer de colon como un arquetipo, Vogelstein demostró que las mutaciones genéticas se acumulan de forma paralela a la progresión clínica. Al intervenir pronto y eliminar estas lesiones precancerosas, podrías esperar que se previnieran futuras enfermedades invasivas.

Una sola mutación no era suficiente para causar cáncer por sí misma. Pero a medida que una célula acumula una segunda o tercera mutación, se acerca cada vez más al cáncer. Si pudiéramos identificar estas 2 o 3 o 4 mutaciones, vuelvo a decirlo, tendríamos un objetivo para el tratamiento. En 2003 se completó el Proyecto del Genoma Humano: la carrera para descifrar el código genético completo de un ser humano. Usando este genoma “normal”, un proyecto más ambicioso, El Atlas del Genoma del Cáncer, podría comparar la diferencia entre las células cancerosas y las células normales y buscar mutaciones comunes.

El optimismo para el futuro del tratamiento del cáncer era imposible de reprimir. James Watson, codescubridor del ADN y premio Nobel, escribió una columna de opinión en el New York Times en 2009: “Para combatir al cáncer, conoce al enemigo“. El Atlas del Genoma del Cáncer fue la tan esperada gran propuesta para conocer al enemigo y presentarle batalla. Esto escribió él: “Vencer al cáncer ahora es una ambición realista porque, por fin, conocemos en gran medida sus verdaderas características genéticas y químicas”. Watson, miembro de la Junta Asesora Nacional del Cáncer desde la época del presidente Nixon, por fin tenía esperanzas para el futuro.

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Pero no todos estaban seguros. Los comentarios de George Miklos en 2005 sugieren que deberíamos “Atarnos el cinturón y prepararnos para un poco de ‘más de lo mismo'”. Su punto de vista, no muy apreciado en ese momento, era que este nuevo megaproyecto era solo la culminación final y la continuación de una línea inútil de investigación que hasta ahora no había llegado a ninguna parte. La sobrevivencia de los pacientes con cáncer se estancó entre 1973 y 1997, 25 años en los que la muerte por enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular disminuyó más del 50 %. Desde el punto de vista de la guerra de Nixon contra el cáncer, parecía que íbamos perdiendo.

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Progreso estancado

Todas las áreas de la tecnología: biotecnología, genética, computadoras, semiconductores, avanzaban a un ritmo nunca antes visto en la historia de la humanidad. La conectividad de redes (Internet) se estaba desarrollando a una velocidad vertiginosa. La potencia de computación se duplicaba cada 18 meses aproximadamente. Los viajes espaciales se estaban convirtiendo en realidad.

¿Pero el cáncer? El cáncer era un niño problemático. No es que no estuviéramos centrados en el problema. La investigación del cáncer ya había consumido cientos de miles de millones de dólares, pero los cánceres comunes seguían siendo tan mortales como siempre. La investigación del cáncer se centró de forma miope en la búsqueda de oncogenes y genes supresores tumorales. No es que no hubiera ningún investigador. Hasta 2004, PubMed lista 1,56 millones de artículos publicados sobre el cáncer. ¡1,56 millones! El presupuesto del Instituto Nacional del Cáncer en 2004 fue de 4,7 mil millones de dólares. Si añades donaciones y otros fondos, incluidos productos farmacéuticos, fue de 14,4 mil millones. No, ni la falta de dinero ni la falta de investigadores fueron el problema. Fue la falta de nuevas ideas.

El costo se estimó en 1,35 mil millones de dólares durante los 9 años del proyecto. El Dr. Craig Venter, que acababa de completar el Proyecto del Genoma Humano, opinó que “podría haber mejores formas de avanzar en la investigación del cáncer que desviar mil o dos mil millones de dólares de otras áreas de investigación cuando no está claro qué respuesta obtendremos”. Profético, sí. ¿Le tomaron en cuenta? No. Ya se sabía en el origen del proyecto que los tumores mutan rápidamente, y que dos células incluso dentro del mismo tumor pueden tener mutaciones totalmente diferentes. En el New York Times, el Dr. Baylin expresó su preocupación: “Podemos gastar 2 mil millones de dólares en algo y obtener una gran cantidad de datos, pero no estoy seguro de que nos sirva de mucho”.

A medida que las primeras grandes cantidades de datos comenzaron entrar, los primeros indicios de la magnitud del desafío comenzaron a difundirse. En cánceres de mama o de colon individuales, las células no tenían 2, 3 o 4 de las mismas mutaciones, sino 50-80 mutaciones. Incluso el cáncer cerebral, que suele darse en pacientes más jóvenes, tenía 40-50 mutaciones. Pero lo que es peor, las mutaciones eran diferentes entre los cánceres. Dos cánceres de mama clínicamente idénticos tendrán cada uno 50-80 mutaciones, pero 50-80 mutaciones completamente diferentes entre sí. Era un caos genético.

Pero la mente ve lo que quiere ver. Los investigadores del cáncer observaron mutaciones genéticas en todas partes, por lo que se hizo que la teoría de la mutación somática se ajustara al lecho de Procusto. En vez de mutaciones concretas, se agruparon en “vías” de mutación, de modo que las mutaciones múltiples dentro de una única vía se pudieron identificar como un único problema. Después, también se consideró que ciertas mutaciones no tenían ningún efecto, por lo que había mutaciones oncoiniciadoras y mutaciones secundarias que, de repente, no contaban. Incluso con todo este trabajo de Procusto, los estudios seguían estimando que cada cáncer de mama o de colon todavía requería unas 13 mutaciones oncoiniciadoras. Eso es mejor que 50-80 mutaciones, pero mucho peor que las teorías de 2 o 3 golpes de los 90.

Pero las mutaciones dentro de los tumores también eran desiguales. En un estudio de 210 cánceres humanos, ¡20 tumores tenían entre 10 y 75 mutaciones, mientras que un total de 73 no tenían ninguna! Madre mía. Si las mutaciones causaron el cáncer, ¿cómo podría el 35 % de los cánceres no tener ni una sola mutación? Se identificaron 120 mutaciones oncoiniciadoras diferentes. Madre mía. Más de la mitad de los tumores tenían mutaciones oncoiniciadoras totalmente diferentes.

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Mutaciones en células normales

Pero había otro problema insalvable. Si las mutaciones genéticas causaron cáncer, entonces los tejidos normales no deberían tener estas mutaciones. Pero las tenían. Muchas células normales no cancerosas tenían las mismas mutaciones que las células cancerosas. En un análisis detallado de 31.717 casos de cáncer en comparación con controles sin cáncer de 13 estudios de asociación de genoma amplio, “la gran mayoría, si no todas las anomalías que se observaron en la cohorte afectada por cáncer, también se observaron en los sujetos libres de cáncer, aunque con menor frecuencia“.

Había más problemas genéticos en los pacientes con cáncer, sin duda, pero no por mucho. La tasa relativa era solamente 1,25. Muchísimas personas tenían las mismas mutaciones en sus genes, pero no padecían cáncer. Este es un problema real. En otras palabras, sí, los cánceres tienen mutaciones. Pero no, estas mutaciones no estaban causando cáncer. Algo así como decir que los grandes jugadores de baloncesto tienen 2 manos y 2 pies. Sin excepción. Por lo tanto, tener 2 manos y 2 pies te convierte en un gran jugador de baloncesto. Es un problema si muchas personas también tienen 2 manos y 2 pies pero son malísimas al baloncesto. Sí, los cánceres tienen muchas mutaciones. Pero también las tienen muchas células no cancerosas.

El otro gran problema es que la teoría de la mutación somática se centra principalmente en la masa tumoral original. Pero esa no es la parte del cáncer que mata. El cáncer solo mata cuando se propaga: la metástasis. Las realidades del cáncer quedan muy, muy lejos de la narrativa del “Cáncer como una recopilación de mutaciones genéticas al azar”. Hemos torturado los hechos lo más posible para que encajaran en la historia fijada de antemano. Es hora de dejar el lecho de Procusto.


Dr. Jason Fung

 
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