El efecto Warburg y el cáncer

El efecto Warberg se refiere al hecho de que las células cancerosas, de una forma que parece poco lógica, prefieren la fermentación como fuente de energía en vez de una vía mitocondrial más eficiente como la fosforilación oxidativa. Hablamos de esto en nuestra publicación anterior.

En los tejidos normales, las células pueden usar la fosforilación oxidativa, que genera 36 ATP o glucólisis anaeróbica, que le da 2 ATP. Anaeróbico significa “sin oxígeno” y glucólisis significa “quemar glucosa”. Con una misma molécula de glucosa, puede obtener 18 veces más energía usando oxígeno en la mitocondria en comparación con la glucólisis anaeróbica. Los tejidos normales solo usan esta vía menos eficiente en ausencia de oxígeno, p. ej. los músculos durante un esprint. Esto crea el ácido láctico que causa la “quemazón muscular”.

Sin embargo, el cáncer es diferente. Incluso en presencia de oxígeno (por lo tanto, aeróbico y no anaeróbico), utiliza un método menos eficiente de producción de energía (glucólisis, no fosforilación). Esto ocurre en prácticamente todos los tumores, pero ¿por qué? Dado que hay abundante oxígeno, parece estúpido, porque podría obtener más ATP usando la fosforilación oxidativa. Pero no puede ser tan estúpido, porque sucede en prácticamente todas las células cancerosas de la historia. Este es un hallazgo tan sorprendente que se convirtió en unos de los emergentes “Rasgos del cáncer” como detallamos anteriormente. Pero, ¿por qué? Cuando algo parece estúpido, pero ocurre de todos modos, normalmente los estúpidos somos nosotros por no entenderlo. Así que, debemos intentar entenderlo en lugar de descartarlo como un raro fenómeno de la naturaleza.

En los organismos unicelulares como las bacterias existe una presión evolutiva para reproducirse y crecer mientras haya nutrientes disponibles. Piensa en una célula de levadura en un trozo de pan. Crece como loca. La levadura sobre una superficie seca como una encimera permanece inactiva. Hay dos factores muy importantes para el crecimiento. No solo necesitas energía para crecer, sino también los componentes básicos. Piensa en una casa de ladrillo. Necesitas obreros, pero también ladrillos. Del mismo modo, las células necesitan los elementos básicos (nutrientes) para crecer.

Por lo general, en el caso de los organismos multicelulares hay muchos nutrientes flotando alrededor. La célula del hígado, por ejemplo, encuentra muchos nutrientes por todos lados. El hígado no crece porque solo absorbe estos nutrientes cuando es estimulado por factores de crecimiento. En la analogía de la casa, hay muchos ladrillos, pero el capataz les ha dicho a los obreros que no construyan. Así que no se construye nada.

Una teoría es que tal vez la célula cancerosa está utilizando el efecto Warburg para no solo generar energía, sino también el sustrato necesario para crecer. Para que una célula cancerosa se divida, necesita muchos componentes celulares, necesita componentes básicos como el acetil-CoA, que pueden convertirse en otros tejidos como aminoácidos y lípidos.

Por ejemplo, el palmitato, un componente principal de la pared celular, requiere 7 ATP de energía, pero también 16 carbonos que pueden proceder de 8 acetil-CoA. La fosforilación oxidativa proporciona gran cantidad de ATP, pero no mucho Acetil-CoA porque todo se quema para energía. Así que, si quemas toda la glucosa para la energía, no hay componentes básicos con los que crear nuevas células. Para el palmitato, 1 molécula de glucosa proporcionará 5 veces la energía necesaria, pero necesitará 7 de glucosa para producir los componentes básicos. Así que, para una célula cancerosa en proliferación, generar energía pura no es ideal para crecer. En cambio, la glucólisis aeróbica, que produce tanto energía como sustrato, maximizará las tasas de crecimiento y proliferará más rápidamente.

Esto puede ser importante en un entorno aislado, pero el cáncer no surge en una placa de Petri. En cambio, los nutrientes rara vez son un factor limitante en el cuerpo humano; hay abundancia de glucosa y aminoácidos en todas partes. Hay mucha energía disponible y componentes básicos, por lo que no hay presión selectiva para maximizar el rendimiento del ATP. Las células cancerosas quizás usan algo de glucosa para obtener energía y algo de biomasa para apoyar la expansión. En un sistema aislado, puede tener sentido utilizar algunos recursos para los ladrillos y algunos para los obreros. Sin embargo, el cuerpo no es ese tipo de sistema. La célula de cáncer de mama que crece, por ejemplo, tiene acceso a la corriente sanguínea, tiene glucosa para energía y aminoácidos y grasa para construir células.

Tampoco tiene sentido el vínculo con la obesidad, donde hay muchos componentes básicos. En esta situación, el cáncer debe maximizar la glucosa para obtener energía, ya que puede obtener componentes básicos fácilmente. Por lo tanto, es discutible si esta explicación del efecto de Warburg juega algún papel en el origen del cáncer.

Sin embargo, hay un resultado interesante. ¿Qué ocurre si las reservas de nutrientes se redujeron significativamente? Es decir, si somos capaces de activar nuestros sensores de nutrientes para señalizar “baja energía”, entonces la célula se enfrentaría a una presión selectiva para maximizar la producción de energía (ATP) alejándose de la glucólisis aeróbica preferida del cáncer. Si reducimos la insulina y el mTOR, a la vez que aumentamos la AMPK. Hay una manipulación alimentaria sencilla que hace esto: ayunar. Las dietas cetogénicas, aunque reducen la insulina, seguirán activando otros sensores de nutrientes mTOR y AMPK.

Glutamina

Otra idea errónea del efecto Warburg es que las células cancerosas solo pueden usar glucosa. Eso no es verdad. Hay dos moléculas principales que pueden ser catabolizadas por las células de los mamíferos: glucosa, pero también la proteína glutamina. El metabolismo de la glucosa se encuentra trastornado en el cáncer, pero también lo está el metabolismo de la glutamina. La glutamina es el aminoácido más común en la sangre y muchos cánceres parecen ser “adictos” a la glutamina para sobrevivir y proliferar. El efecto se ve más fácilmente en la exploración de tomografía de emisión de positrones (TEP). Las tomografías por emisión de positrones (TEP) son una forma de imagen que se usa mucho en oncología. Se inyecta un marcador radiactivo en el cuerpo. La exploración TEP clásica utiliza flúor-18 fluorodesoxiglucosa (FDG), que es una variante de la glucosa normal, marcada con un marcador radioactivo para que pueda ser detectada por el escáner TEP.

La mayoría de las células absorben glucosa a una tasa basal relativamente baja. Sin embargo, las células cancerosas absorben la glucosa igual que un camello consume agua después de una caminata por el desierto. Estas células de glucosa marcadas se acumulan en el tejido canceroso y pueden verse como lugares activos de crecimiento del cáncer.

En este ejemplo de cáncer de pulmón, hay una gran área en el pulmón que está consumiendo la glucosa como loca. Esto demuestra que las células cancerosas son mucho más ávidas de glucosa que los tejidos normales. Sin embargo, hay otra forma de hacer el escáner TEP, y es usar el aminoácido glutamina marcado radiactivamente. Lo que esto demuestra es que algunos tipos de cáncer son igual de ávidos de glutamina. De hecho, algunos cánceres no pueden sobrevivir sin la glutamina y parecen ser “adictos” a ella.

Aunque Warburg hizo sus observaciones fundamentales sobre las células cancerosas y el metabolismo perverso de la glucosa en la década de 1930, no fue hasta 1955 en que Harry Eagle notó que algunas células en cultivo consumían glutamina 10 más que otros amino ácidos. Estudios posteriores en la década de 1970 mostraron que esto era cierto en muchas estirpes celulares cancerosas también. Otros estudios demostraron que la glutamina se convertía en lactato, algo que parecer ser inútil. En lugar de quemarla como energía, la glutamina fue cambiada por lactato, aparentemente un producto de desecho. Este fue el mismo proceso “derrochador” visto en la glucosa. El cáncer cambiaba la glucosa a lactato y no obtenía la bonanza energética completa de cada molécula. La glucosa proporciona a las mitocondrias una fuente de acetil-CoA y la glutamina proporciona un conjunto de oxalacetato (ver diagrama). Esto proporciona el carbono necesario para mantener la producción de citrato en el primer paso del ciclo de TCA.

Ciertos cánceres parecen tener una sensibilidad exquisita a la inanición de glutamina. In vitro, el cáncer de páncreas, el glioblastoma multiforme, la leucemia mielógena aguda, por ejemplo, mueren prematuramente en ausencia de glutamina. La noción simplista de que una dieta cetogénica puede ‘matar de hambre’ al cáncer sin glucosa no se ajusta a la realidad. De hecho, en ciertos cánceres, la glutamina es el componente más importante.

¿Qué tiene de especial la glutamina? Una de las observaciones más importantes es que el complejo 1 de mTOR, mTORC1, un regulador maestro de la producción de proteínas, responde a los niveles de glutamina. En presencia de suficientes aminoácidos, la señalización del factor de crecimiento se produce a través de la vía del factor de crecimiento insulínico (IGF)-PI3K-Akt.

Esta vía de señalización de PI3K es fundamental tanto para el control del crecimiento como para el metabolismo de la glucosa, lo que subraya una vez más la estrecha relación entre el crecimiento y la disponibilidad de nutrientes/energía. Las células no quieren crecer a menos que haya nutrientes disponibles.

Vemos esto en el estudio de los oncogenes, la mayoría de los cuales controla las encimas llamadas tirosina quinasas. Una característica común de la señalización de tirosina quinasa asociada con la proliferación celular es la regulación del metabolismo de la glucosa. Esto no ocurre en las células normales que no proliferan. El oncogén MYC común es particularmente sensible a la abstinencia de glutamina.

Así que, esto es lo que sabemos. Células cancerígenas:

1. Pasan de la energía más eficiente que genera la fosforilación oxidativa a un proceso menos eficiente, aunque el oxígeno esté disponible libremente.
2. Necesitan glucosa, pero también necesitan glutamina.

Pero la pregunta del millón permanece. ¿Por qué? Es demasiado universal para ser solo una casualidad. Tampoco es simplemente una enfermedad alimentaria, ya que muchas cosas, incluidos los virus, las radiaciones ionizantes y los carcinógenos químicos (fumar, asbestos) causan cáncer. Si no es simplemente una enfermedad alimentaria, entonces no existe una solución puramente alimentaria. La hipótesis que tiene más sentido para mí es esta. La célula cancerosa no usa la vía más eficiente, porque no puede..

Si la mitocondria está dañada o es senescente (vieja), las células buscarán naturalmente otras vías. Esto impulsa a las células a adoptar una ruta filogenéticamente antigua de la glucólisis aeróbica para poder sobrevivir. Ahora, llegamos a las teorías atávicas del cáncer.

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Dr. Jason Fung

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El cáncer como una enfermedad endocrina

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