Cómo estamos perdiendo la guerra contra el cáncer

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El medicamento contra el cáncer conocido como Gleevec (en Estados Unidos) o Glivec (en Europa) es la indiscutible estrella del paradigma genético del cáncer. Es como si LeBron James, Michael Jordan y Wilt Chamberlain fueran una sola persona. Se usa para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (LMC), un cáncer relativamente raro. Antes de Gleevec, la LMC mató a 2.300 estadounidenses, y después de Gleevec, en 2009, solo mató a 470 personas, todas con un medicamento oral prácticamente sin efectos secundarios.

Este es un medicamento realmente increíble, tuvo un éxito tan grande que se pensó que era el precursor de una era completamente nueva de quimioterapia. Cuando se introdujo a principios de la década de 2000, fue el comienzo de una nueva etapa de “curas” genéticas específicas para el cáncer. Se suponía que Gleevec sería el comienzo, no el final, pero como cualquier éxito de un día, el primero resultó ser la mejor.

schematicLos tratamientos genéticos funcionarán para las enfermedades genéticas, pero las circunstancias específicas que rodean a la LMC no se dan en la mayoría de los cánceres comunes (mama, colorrectal, próstata) a los que nos enfrentamos actualmente.

La LMC es casi por completo una enfermedad genética causada por la confusión de cromosomas durante el crecimiento celular. Normalmente, cuando las células se dividen, proporcionan exactamente los mismos cromosomas a cada nueva célula. Sin embargo, en la LMC una parte del cromosoma 9 termina en el cromosoma 12 y viceversa. Se denominó “cromosoma Filadelfia” por la ciudad en la que se descubrió. Prácticamente todos los pacientes con LMC tenían este cromosoma Filadelfia, y en 1960 se hizo evidente que esta aberración genética causaba el cáncer.

Este cambio en los cromosomas provoca que las células produzcan una proteína anormal (BCR/ABL). Esta proteína es una molécula de señalización llamada cinasa, que funciona como un acelerador del crecimiento celular. Normalmente, esta cinasa se activaría y apagaría de acuerdo a un patrón preciso, del mismo modo que usarías el acelerador en tu auto acelerando o reducirías la velocidad con cuidado de acuerdo a las señales de tráfico. La proteína anormal bcr/abl activa el crecimiento celular y nunca afloja, pisa el acelerador a fondo y no aminora.

Un medicamento milagroso

GleevecEntonces la solución es bloquear esta cinasa bcr/abl para desactivar el crecimiento celular y hacer que el cáncer disminuya. En 1993, la compañía farmaceútica Ciba-Geigy (ahora Novartis) probó varios inhibidores de la cinasa y seleccionó al candidato más prometedor. Este medicamento, ahora llamado Gleevec, podía bloquear la cinasa en cuestión, por lo que comenzaron los ensayos con medicamentos en humanos. Los ensayos de fase I generalmente se realizan para ver si hay efectos secundarios de los medicamentos, sin pensar mucho si el medicamento funcionó o no. De los 54 pacientes que terminaron con una dosis superior a 300 mg/día, 53 respondieron. Fue un todo un milagro.

Los ensayos de fase II que siguieron fueron igualmente asombrosos: en los pacientes con la enfermedad en estado temprano, el 95 % estaban limpios de células leucémicas. Aun más sorprendente fue que en 6 de cada 10 pacientes ya no se podía encontrar el cromosoma Filadelfia. Básicamente, estaban curados de la enfermedad. Asombroso. Los elogios no paraban, la revista Time lo puso en su portada en 2001. Una y otra vez, médicos, científicos y pacientes lo proclamaban un medicamento milagroso. Pero no era solo eso, iba a ser la vanguardia en la ofensiva de nuevos medicamentos específicos que iban a llegar.

Estas serían las “bombas inteligentes” del arsenal del cáncer. En lugar de crear una destrucción generalizada como la quimioterapia más antigua, se centrarían en objetivos específicos de interés y los destruirían. La antigua quimioterapia, el caballo de batalla incondicional del tratamiento del cáncer, a fin de cuentas, es simplemente veneno. Mata a las células cancerosas de crecimiento más rápido un poco más rápidamente que a las células normales de crecimiento más lento. Las células normales de crecimiento rápido (como los folículos capilares) son los daños colaterales.

Pero, desafortunadamente, el éxito de Gleevec no se repetiría en los siguientes 16 años. La LMC era una aberración entre los cánceres. Prácticamente, todas las LMC se debieron a una sola mutación (el cromosoma Filadelfia) pero, lo que es más importante, era la misma mutación en todos. Es decir, 20 casos de LMC comparten todos el mismo problema. En otros cánceres no ocurre así.

Otros cánceres no responden de forma similar

En 2006, Vogelstein del hospital Johns Hopkins comprobó las mutaciones genéticas de 11 cánceres de mama y 11 de colon. Cada caso de cáncer tenía mutaciones genéticas diferentes entre sí. Genéticamente, apenas se parecían, compartiendo solo un puñado de genes. Y eso solo considerando las 122 mutaciones iniciadoras “validadas” e ignorando las aproximadamente 550 mutaciones espectadoras.

Usar los mismos principios de terapia que Gleevec requeriría 10-20 medicamentos de “bomba inteligente” para cualquier paciente individual. Lo que es peor, estas “bombas inteligentes” tendrían que ser individualizadas porque dos pacientes clínicamente idénticos necesitarían 20 tratamientos completamente diferentes. Las combinaciones son prácticamente infinitas; el tratamiento es imposible.

Sin duda, hubo algunos éxitos en el camino. El desarrollo de medicamentos dirigidos a Her2/neu (herceptin) fue una gran ayuda en ciertos casos de cáncer de mama. Pero desafortunadamente, estos éxitos son pocos y aislados. Dos medicamentos en 16 años están lejos de “ganar la guerra contra el cáncer”. Y no fue por falta de intentos. Prácticamente todas las compañías farmacéuticas del mundo, junto con todas las universidades importantes financiadas por las promesas de una mina de oro y la recaudación de fondos por fundaciones contra el cáncer trataron desesperadamente de dar con el siguiente Gleevec.

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Así que, con Gleevec, logramos ganar un pequeño conflicto fronterizo, a la vez que perdíamos la guerra. El cáncer nos estaba dando patadas en la cabeza y castigando con golpes en el cuerpo. Nos las arreglamos para estropear el elegante peinado del cáncer y lo proclamamos como un gran avance. Fue una mejora importante en una enfermedad menor. Entonces, con un mercado tan limitado para Gleevec y sin perspectivas para el futuro, ¿qué podía hacer la compañía farmacéutica Novartis? ¡Subir los precios, por supuesto! Al salir al mercado en 2001, el costo anual era de $26.400. Era caro, sin duda, pero era un medicamento milagroso.

Precios máximos, beneficios mínimos

A finales de 2003, las ventas de Gleevec alcanzaron los 4.700 millones de dólares en todo el mundo, un gran éxito de ventas. Y aun así, los precios subieron más. A partir de 2005, los precios aumentaron alrededor de un 5 % más que la inflación; para 2010, los precios subieron un 10 % al año por encima de la inflación. Para añadir más al asunto, muchos pacientes vivían más tiempo con la enfermedad. Era un filón doble. Más pacientes = más clientes. Más clientes + precios más altos por paciente = clinc, caja.

Algo extraño está sucediendo con los precios de los medicamentos para el cáncer: la complicidad entre las grandes farmacéuticas. Cuando aparece competencia de medicamentos, normalmente los precios deberían caer a medida que los nuevos competidores intentan ganar cuota de mercado. Pero las compañías farmacéuticas descubrieron hace años que el juego más lucrativo era fingir que los medicamentos tenían que ser así de caros y que todos los medicamentos serían beneficiosos. Incluso cuando nuevos competidores entraron en escena, los precios continuaron su subida hacia la estratosfera. Sprycel, un competidor de Gleevec, tenía un precio más alto que el medicamento que intentaba sustituir. Esto ejerció una fuerte presión sobre el precio de Gleevec, una presión al alza.

Sin embargo, las grandes farmacéuticas no podrían cobrar esos precios si no tuvieran una buena razón. Por lo tanto, alegaron que los costos de desarrollo eran igualmente estratosféricos y por eso los precios debían ser altos para recuperar el costo del desarrollo de estos medicamentos que salvan vidas. Las compañías farmacéuticas necesitaban obtener algún beneficio. A fin de cuentas, no somos comunistas. Por supuesto, Gleevec fue un medicamento salvavidas, Sprycel es solo un medicamento de imitación. Así que la cantidad estándar para desarrollar un medicamento contra el cáncer fue de 2,6 mil millones de dólares. Pero un análisis minucioso reveló que los precios eran mucho, mucho más bajos. Analizando 10 nuevos medicamentos contra el cáncer, el costo real de desarrollo fue de $757 millones por cada medicamento. Esto incluía los costos de los medicamentos que nunca salieron del laboratorio. Se terminó la fiesta. Fue simple connivencia y fijación de precios.

Pero el principal problema con estos tratamientos genéticos específicos no son los precios altos. El problema era que la mayoría de los cánceres simplemente no respondían. Cada compañía farmacéutica del mundo gasta millones de dólares en un intento por encontrar el siguiente Gleevec. Una década después, seguimos esperando. Tenemos que dejar de fingir que la guerra contra el cáncer se puede ganar con más dinero, lo que necesitamos es un nuevo paradigma para comprender el cáncer.

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En lugar de nuevos paradigmas, solo obtuvimos “más de lo mismo”. Según un estudio publicado en el Journal of the American Medical Association (JAMA), 72 tratamientos contra el cáncer aprobados por la FDA entre 2002 y 2014 prolongaron la vida en un promedio de 2,1 meses. ¡2/3 de los medicamentos aprobados entre 2014 y 2016 no produjeron ningún beneficio de sobrevivencia! En otras palabras, los beneficios son pequeños, los efectos secundarios son altos y el costo es aun mayor. No es de extrañar que estemos perdiendo la guerra. La mayoría de los medicamentos para el cáncer aprobados por la FDA buscaban indicaciones marginales. No fueron particularmente útiles, pero sí particularmente rentables. Así es como se obtiene un aumento apenas significativo en la supervivencia con un gasto tremendo. Una vez que se aprueba un medicamento, la mayor parte del costo se ha asimilado. Buscar indicaciones suplementarias, sin importar qué tan marginales sean, es sumamente rentable porque aunque los pacientes solo sobreviven un poco ¡pagan el precio completo!

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El otro gran generador de beneficios es la búsqueda de terapias de imitación, que aportan poco en términos de hacer que las personas estén sanas. Básicamente son copias de medicamentos existentes que tienen estructuras químicas casi idénticas. Si bien todos las farmeceúticas afirman estar investigando activamente nuevos tratamientos para el cáncer, en realidad, todas se están copiando entre sí. Merck y Sanofi, por ejemplo, gastan casi el 100 % de su presupuesto de investigación tratando de copiar a otros. Si bien la competencia parece reducir los precios, en realidad no hay nada más rentable que fijar precios y la connivencia. Como se indicó en la conferencia de John Conley en 2014, “el costo cada vez mayor de las terapias contra el cáncer, las regulaciones…, y el creciente riesgo económico de desarrollar medicamentos han causado la consecuencia no deseada de asfixiar el progreso al desviar enormes cantidades de tiempo, dinero y otros recursos hacia indicaciones terapéuticas que se puede decir que son marginales”. Así es como llegamos aquí a la terapia contra el cáncer. Costo máximo, beneficios mínimos. Así es como perdemos la guerra contra el cáncer.


Dr. Jason Fung

 
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El Dr. Fung tiene su propio blog en idmprogram.com. También publica frecuentemente en Twitter.

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